Mario Pezzi nasceu em Gottolengo (Brescia, Itália), a 19 de setembro de 1942, e é o terceiro de cinco irmãos. Entrou no seminário dos Missionários Combonianos aos 10 anos. Após o noviciado, foi enviado pelos superiores para Roma, para o Escolasticado Internacional, e estudou Teologia na Pontifícia Universidade Urbaniana. Recebeu a ordenação sacerdotal a 19 de março de 1969 e iniciou o doutoramento em Teologia Dogmática na Pontifícia Universidade Gregoriana com o professor padre Zoltan Alszeghy.
Nesse mesmo ano, conheceu Kiko e Carmen, iniciadores do Caminho Neocatecumenal, e participou nas últimas catequeses na paróquia da Natividade, em Roma. Em janeiro de 1970, recebeu as catequeses do Caminho na paróquia de San Giovanni di Dio, onde exercia o seu serviço pastoral, passando a fazer parte da primeira comunidade neocatecumenal desta paróquia. Vendo no Caminho uma esperança para o catecumenato nas missões em África, sobretudo após a trágica experiência dos massacres entre os cristãos no Burundi, obteve a autorização dos Superiores para realizar uma experiência como itinerante do Caminho, com vista à missão em África. Em setembro de 1970, interrompeu os estudos de doutoramento e foi enviado por Kiko e Carmen para iniciar o Caminho em duas paróquias da diocese de Brescia e de Milão e, em janeiro de 1971, para a paróquia de São Leão, em Catânia.
Em junho de 1971, foi convidado por Kiko e Carmen para substituir o padre Francesco Cuppini, o presbítero que os tinha acompanhado desde 1968, passando assim a integrar a sua equipa nos períodos em que evangelizavam em Itália, sobretudo em Roma, em Florença e em Ivrea. Nos períodos em que Kiko e Carmen se encontravam em Espanha, acompanhados pelo P. Jesús Blázquez como presbítero, o P. Mario foi enviado para evangelizar na Lombardia e, posteriormente, em Portugal. Em dezembro de 1981, com uma carta do Superior Geral dos Combonianos, foi enviado como comboniano itinerante para iniciar o Caminho em Cartum (Sudão), no coração das missões combonianas, e, em seguida, em março de 1982, para Kampala (Uganda). A partir desse ano, realizou inúmeras viagens por África: visitando vários bispos no Quénia e as famílias em missão do Caminho na Costa do Marfim, nos Camarões, na Zâmbia e nos seminários Redemptoris Mater de Kitwe (Zâmbia), Douala (Camarões), Dar es Salaam (Tanzânia), Goma (Congo) e Morondava (Madagáscar). Visitou ainda vários bispos, primeiro em Angola e depois em Moçambique, para lançar o Caminho. Esteve em Bangui (República Centro-Africana) e em Buyumbura (Burundi).
Desde 1982, foi chamado a integrar a equipa responsável pelo Caminho Neocatecumenal, juntamente com Kiko e Carmen, a tempo inteiro, acompanhando-os nas relações com os Papas, a Santa Sé, os Bispos, nos passos, nos convívios mundiais dos Itinerantes, bem como nas viagens e encontros internacionais, até aos dias de hoje. Em 1992, a Nova Direção dos Combonianos convidou-o a reintegrar o Instituto ou a incardinar-se na Diocese de Roma. Depois de deixar o Instituto, o Cardeal Vigário, Monsenhor Camilo Ruini, acolheu-o como Presbítero Catequista Itinerante.
Com a aprovação dos Estatutos em 2002 ad experimentum e, em 2008, de forma definitiva, foi nomeado pela Santa Sé como presbítero da Equipa Internacional, juntamente com Kiko e Carmen (antes do falecimento desta última).
A 13 de novembro de 2025, recebeu um Doutoramento Honoris Causa em Teologia pela UCAM — Universidade Católica de Múrcia — pela sua catequese anual no início do ano letivo, de 1992 a 2025, sobre o Magistério da Igreja.